|
سنتز داروها
مقدمه پس از کشف یک ترکیب رهبر (Lead) جدید سنتز آنالوگهای آن حائز اهمیت است. سنتز آنالگهای جدید از دو جنبه حائز اهمیت است. اول آنکه با مطالعه اثرات تعداد وسیعی از آنالوگهای یک ترکیب رهبر جدید گروههای عامل که در اتصال ترکیب به هدف خود و نتیجتا در بروز اثرات آن دخیلند ، مشخص می شوند. به یک چنین مطالعه ای رابطه ساختمان و اثر یا SAR اطلاق می شود. دوم آنکه آنالوگهای یک ترکیب رهبر ممکن اثرات اثرات سودمند بهتر یا عوارض جانبی کمتر نسبت به ترکیب اولیه داشته باشند و به این ترتیب امکان کشف داروهای بهتر میسر می شود. اصلاح ساختار ترکیب رهبر معمولا امکان آن وجود دارد که که روی خود ترکیب رهبر واکنش های شیمیایی انجام داد ویکسری آنالوگها را ساخت. این شیوه بیش از یک قرن است که متداول بوده و با همین شیوه هروئین و آسپرین سنتز شدند (شکل 1).
شکل 1 – سنتز هروئین و آسپرین مزیت انجام واکنش روی خود ترکیب رهبر آن است که بدلیل کم بودن مراحل سنتز با سرعت می توان آنالوگها را سنتز کرد. از آنجا که واکنش های شیمیایی روی گروههای عامل ترکیب رهبر انجام می شوند با مطالعه اثرات آنالوگهای سنتز شده اهمیت این گروههای عامل در اتصال به رسپتور و عملکرد دارو مشخص می گردند. عیب این روش آن است که تعداد آنالوگهای سنتز شده محدود به تعداد گروههای عامل در ترکیب رهبر است. بعلاوه اگر ترکیب رهبر از منابع طبیعی باشد ممکن است دسترسی به آن به عنوان ماده اولیه برای سنتز محدود باشد. گروههای عاملی که معمولا در ترکبب رهبر یافت می شوند عبارتند از الکلها ، فنل ها ، آمین ها ، حلقه های آروماتیک یا هتروآروماتیک ، کربوکسیلیک اسیدها ، آلکن ها و کتون ها. علم و آگاهی از واکنشهای شیمیایی که این گروههای عامل می دهند امکان ساخت آنالوگهای متنوع را می دهد (شکل 2).
شکل 2-واکنشهای معمول گروههای عامل متداولترین واکنشهایی که روی ترکیبات رهبر انجام میشوند عبارتند از استر کردن الکلها و فنل ها، و آلکیله کردن آمینها. هنگام برنامه ریزی برای انجام این واکنشها وجود سایر گروههای عامل در ترکیب رهبر را باید در نظر گرفت. ممکن است لازم باشد این گروهها را قبل از انجام واکنش محافظت کرد تا از تداخل آنها جلوگیری کرد. انجام بعضی واکنشها مثل احیا حلقه آروماتیک شرایط سختی را محتاج است و ممکن است باعث تخریب مولکول رهبر بشود.
سنتز کامل سنتز کامل مستلزم سنتز ترکیب رهبر و آنالوگهای آن از مواد اولیه ساده است. بطور ایده آل تعداد مراحل سنتز باید کم باشد. همچنین امکان استفاده از واکنشگرهای متنوع می بایست میسر باشد تا تعداد متنوعی از آنالوگها را بتوان سنتز کرد. بعنوان مثال سنتز مسدد بتا آدرنرژیک ، پروپرانولول طی دو مرحله یک سنتز ایده ال است (شکل 3). سنتز دو مرحله ای امکان استفاده از تعداد زیادی آمینها و فنل ها را در ساخت تعداد زیادی از انلوگهای پروپرانولول میسر کرده است (شکل 4).
 شکل 3- سنتز پراپرانولول سنتز کامل زمانی که ساختار ترکیب رهبر ساده باشد امکانپذیر است. در حقیقت ممکن است از سنتز کامل برای ساختن ترکیب رهبر بعنوان گام اول استفاده کرد. لیکن سنتز تام برای سنتز ترکیبات پیچیده که معمولا از طبیعت استخراج میشوند و چندین گروه عامل داشته و سیستم های حلقوی پیچیده دارند ، غیر عملی است. سنتز کامل یک ترکیب طبیعی پیچیده ممکن است خیلی وقت گیر ، یا خیلی هزینه بر یا با بازده خیلی پایین باشد طوری که عملا نامیسر باشد. در حالت اخیر از روشهای نیمه صناعی یا بیوسنتز بهره گرفته می شود که در ادامه شرح داده شده اند.
شکل 4-سنتز آنالوگها پروپرانولول
سنتزهای نیمه صناعی سنتز های نیمه صناعی مستلزم سنتز ترکیب رهبر یا آنالوگهای آن از ترکیبات طبیعی هستند. دو روش سنتز نیمه صناعی وجود دارد. نخست می توان یک گروه عامل را از ترکیب رهبر جدا کرد و بجای آن گروههای متفاوتی گذاشت. برای مثال مرفین را می توان توسط وینیل اکسی کربنیل کلرید (VOC-Cl) دمتیله کرد (شکل 5). آمین نوع دوم حاصل را می توان توسط انواع آلکیل هالید ها آلکیله کرد.
 شکل 5- سنتز آنالوگهای نیمه صناعی مرفین زنجیره جانبی آسیل در پنی سیلین جی را با استفاده از روشهای آنزیمی بر می دارند (شکل 6). ترکیب حاصل را توسط انواع اسید کلریدها استر یفیه می کنند و پنی سیلین ها نیمه صناعی را سنتز می کنند.
شکل 6- سنتز پنی سیلین های نیمه صناعی راه دوم جداسازی و تخلیص یک پیشساز بیوسنتتیک ترکیب رهبر از منبع طبیعی آن است. برای مثال 6-آمینوپنی سیلانیک اسید (6-APA) یک حدواسط بیوشیمیایی پنی سیلین است. می توان این ترکیب را بوسیله تخمیر تهیه و تخلیص کرد و سپس آن را با اسید هالیدهای مختلف واکنش داد. یک مثال جدیدتر تاکسول است (شکل 7). تاکسول را از 10-داستیل باکساتین III حاصل از درخت سرخدار طی چهار مرحله سنتز می کنند. با تغییر واکنشگرهای مورد استفاده در این چهار مرحله می توان انواع آنالوگهای تاکسول را سنتز کرد.
 10-Deacetylbaccatin III Taxol
شکل 7- سنتز نیمه صناعی تاکسول بیوسنتز در بعضی موارد می توان یک آنالوگ را بوسیله بطور کامل توسط یک میکروارگانیسم سنتز کرد. اگر مسیر بیوسنتز ترکیب طبیعی شناخته شده باشد ، می توان آنالوگ یک ترکیب حدواسط را سنتز کرد و آن را در اختیار میکروارگانیسم قرار داد. برای مثال جلیوتوکسین (شکل 8) یک متابولیت قارچی است که خاصیت ضد تومور دارد. یکی از حد واسط ها در بیوسنتز آن یک دی پپتید حلقوی است که از L-فنیل آلانین و L-سرین ساخته شده است. می توان بجای این حدواسط یک دی پپتید حلقوی که از L-فنیل آلانین و L-آلانین ساخته شده در اختیار میکروارگانیسم قرار داد. در نتیجه آنالوگی از جلیوتوکسین سنتز می شود که در آن گروه هیدروکسیل متیل با گروه متیل جانشین شده است.
 شکل 8- سنتز بیوسنتزی آنالوگ جلیوتوکسین بطریق دیگر با تغییر محیط کشت می توان آنالوگها را تولید کرد. برای مثال نخستین آنالوگهای پنی سیلین را با اضافه کردن اسید های کربوکسیلیک مختلف به محیط کشت ساخته شدند. افزودن فنیل استیک اسید منجر به تولید بنزیل پنی سیلین (پنی سیلین جی) می شود ، حال آنکه افزودن فنوکسی استیک اسید منجر به تولید فنوکسی متیل پنی سیلین (پنی سیلین وی) می شود (شکل 9) .
  شکل 9- پنی سیلین جی و وی اشکال استفاده از میکروارگانیسم ها در بیوسنتز آنالوگها آن است که تعداد آنالوگها محدود به تعداد سوبستراهایی است که آنزیمهای میکروارگانیسم می پذیرد. برای مثال در بیوسنتز پنی سیلین فقط کربوکسیلیک اسیدها با فرمول عمومی (ArCH2COOH) قابل قبول هستند. خیلی از پنی سیلین های موثر مثل آمپی سیلین و آموکسی سیلین که امروزه بکار می روند زنجیره جانبی شاخه دار دارند و بروش مزبور نمی توان آنها را سنتز کرد.
|
